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为什么无动物源性?—轮状疫苗病毒事件

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摘要:轮状病毒感染性腹泻是婴幼儿急诊和死亡(除呼吸道感染之外)的第二位病因,目前尚无有效的治疗药物。而轮状病毒疫苗是预防轮状病毒感染最经济有效的手段。在疫苗的质量控制中,外源因子是重要的检测指标。在2010年,葛兰素史克和默克世界两大疫苗生产厂商所生产的 RotarixRRotaTeqR中,均检出有外源因子——猪圆环病毒(PCV)。这是继肠套叠事件之后,轮状病毒疫苗的安全性问题再度成为卫生领域关注的焦点。本次事件中所产生的焦点问题包括 PCV  DNA 的来源、PCV 对人类是否致病、疫苗中是否存在完整的 PCV  DNA序列和病毒样颗粒、口服疫苗后能否造成人类的感染等安全性问题。GSK公司推测其来自于细胞传代所用的猪源性的胰酶。在疫苗细胞基质制备中胰酶是常用的原料,这对采用细胞基质生产的疫苗的安全问题带来了更多的困惑,同时,公认的检测方法和标准品需要继续完善。

近十年来,国内、欧洲、印度的重组胰岛素、疫苗研发和生产、干细胞培养企业都相继开始换用重组胰蛋白酶,我国药典委员会也委托上海雅心生物技术有限公司开展2020年版《中国药典》中重组胰蛋白酶标准的制定工作,上海雅心是2020版重组胰蛋白酶药典标准制定的承办单位,也是国家重组胰蛋白酶标准品的提供单位。重组猪胰蛋白酶是由重组大肠杆菌表达生产,氨基酸序列与猪胰腺来源的胰蛋白酶完全一致,具有与动物源性猪胰蛋白酶相同的酶学性质,可替代猪胰腺来源胰蛋白酶应用于各种生物技术过程中。

 

 

2010 3 月,Victoria 等利用宏基因组学和微生物基因组学技术,对包括口服脊髓灰质炎疫苗、 风疹病毒疫苗、麻疹病毒疫苗、黄热病病毒疫苗、水痘病毒疫苗、2种轮状病毒疫苗及麻疹风疹流行性腮腺炎联合疫苗在内的8种减毒活疫苗的检测中发现,在葛兰素史克公司(GSK)生产的轮状病毒 RotavirusRV)疫苗 Rotarix 中存在 1 型猪圆环病毒(Porcine circovirusPCV)的DNA片段。与此同时,FDA 2010322日发布消息称在Rotarix中检出了外源性病毒成分,因此,建议暂时停止使用该疫苗。

 

 1.轮状病毒疫苗及猪圆环病毒

 

现在全球已经批准上市的轮状病毒疫苗包括葛兰素史克(GSK)的 Rotarix、默克 Merck)的 RotaTeq,兰州生物制品研究所有限责任公司生产的口服轮状病毒减毒活疫苗(Lanzhou lamb rotavirus vaccineLLR)仅在中国使用。3种轮状病毒疫苗的销售量大,使用的地区范围广,因此,该疫苗污染存在广泛的社会影响和安全隐患。

 

PCV 是一种无包膜的单链环状 DNA 病毒,呈正二十面体,直径约 20 nm,基因组大小约为1760 nt,包括两个主要的开放读码框(ORF)。PCV最早被发现于传代猪肾细胞(PK-15)。PCV 分为 PCV1 PCV2 两型,具有致病性的PCV2与目前认为无致病性的 PCV1的基因同源性仅为 76%,但基因组结构非常相似。包括人、鼠、牛、猪等多种哺乳动物体内均能检测到 PCV 抗体,但PCV对这些动物的致病性尚未确定。

 

 2. PCV 的检测及应对原则

 

美国 FDA 采取积极措施应对该突发事件。在暂停使用 Rotarix 之后,建议美国 Merck 公司筛查其生产的轮状病毒疫苗 RotaTeq,初步结果显示,RotaTeq 中存在猪圆环病毒 1 型和2型的 DNA片段(疫苗液经20 倍浓缩后检出,原液中 PCV DNA片段单位含量接近检测限),该结果也得到了FDA 的证实。在收集了更多的信息并进行了内部实验之后,2010 5 7 日,FDA 与疫苗及相关生物制品咨询委员会(Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee)召开会议,共同研讨此次污染事件。会议介绍了 PCV 意外检出的背景情况,认为现在尚无证据证明 PCV 对人类具有致病性,并讨论了 PCV 的存在对Rotarix和RotaTeq 的使用造成的风险和应对的措施。此次 PCV1 的检出(不止是针对 PCV1)也提示现有的传统检测技术已不能满足生物制品检测的需要。对于人用病毒疫苗生产中所用的细胞介质、 病毒毒种和其他生物原料的分析检测,现已有一些尚未应用的高级分析检测方法,会议也对这些方法的实际应用提出了建议。2010 年 5 月 14 日,FDA 更 新了该事件的后续报道,将“暂停使用 Rotarix”的建议修改为“建议临床重新使用 Rotarix,继续使用 RotaTeq”。修改的依据有三点:

① GSK 和 Merck两公司均有良好的安全记录,并进行过大量的临床试验;

②尚无证据表明 PCV 可对人类安全造成危害;

③使用轮状病毒疫苗带来的益处远高于PCV 存在造成理论上潜在的危害。

 

FDA 和厂商将继续深入调查并评价各方检测结果。 在中国,中国食品药品检定研究院(National Institutes for Food and Drug Control,NIFDC)获悉此次事件后,及时建立和完善了 PCV 检测技术,对注册检定留样的 2 批 Rotarix 和 RotaTeq 进行了检测,也证明了 Rotarix 中 PCV1  DNA 的存在。应 WHO邀 请,NIFDC 专家于 2011 年 5 月 18 日,赴美国马里兰州巴尔的摩参加了 WHO 关于生物制品中发现外源因子污染后的风险评估指导原则(草案)修订专家会,并作了题为《我国生物制品中外源因子检测与控制现状》的专题报告。随后于 5 月 19 日至 5 月 21 日,应邀参加了国际生物制品标准化协会(International Alliance for Biological Standardization,IABS)召开的关于外源因子检测新技术和风险评估的学术研讨会。

 

 3.重组胰蛋白酶替代动物源性胰蛋白酶用于生物制药中

 

近十年来,国内、欧洲、印度的重组胰岛素、疫苗研发和生产、干细胞培养企业都相继开始换用重组胰蛋白酶,我国药典委员会也委托上海雅心生物技术有限公司开展2020年版《中国药典》中重组胰蛋白酶标准的制定工作,上海雅心是2020版重组胰蛋白酶药典标准制定的承办单位,也是国家重组胰蛋白酶标准品的提供单位。重组猪胰蛋白酶是由重组大肠杆菌表达生产,氨基酸序列与猪胰腺来源的胰蛋白酶完全一致,具有与动物源性猪胰蛋白酶相同的酶学性质,可替代猪胰腺来源胰蛋白酶应用于各种生物技术过程中。

 

 

 

2019年12月5日 09:55
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